Wissenschaftler nutzten ein KI-Protein-Tool, um Genbearbeitung sicherer zu machen

Wichtigste Punkte

• Forscher veröffentlichten Ergebnisse in der Zeitschrift Nature, die zeigen, dass KI beim Umgestalten von Genbearbeitungsproteinen helfen kann, um versehentliche DNA-Schnitte zu reduzieren.
• AlphaFold, ein von Google DeepMind entwickeltes KI-Tool zur Vorhersage der dreidimensionalen Form von Proteinen, wurde angepasst, um problematische Regionen in Genbearbeitungsmolekülen zu identifizieren.
• Alle derzeitigen Genbearbeitungssysteme bergen ein gewisses Risiko für Off-Target-Effekte, d. h. sie schneiden oder verändern gelegentlich den falschen Teil der DNA eines Patienten.
• Die modifizierten Proteine zeigten eine reduzierte Off-Target-Aktivität, ein Schritt in Richtung sicherer Gentherapien für Patienten.

Genbearbeitung, die Fähigkeit, einen bestimmten Abschnitt der DNA einer Person zu finden und zu verändern, hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten von einer wissenschaftlichen Kuriosität zu echten medizinischen Behandlungen entwickelt. Aber ein hartnäckiges Sicherheitsproblem hat sie die ganze Zeit über begleitet.

Was ist das Sicherheitsproblem bei der Genbearbeitung?

Jedes bisher entwickelte Genbearbeitungstool schneidet gelegentlich an der falschen Stelle. Das menschliche Genom, die vollständige Sammlung genetischer Anweisungen, die in fast jeder Zelle Ihres Körpers verpackt ist, ist riesig. Selbst eine Sequenz von DNA-Buchstaben, die einzigartig aussieht, kann rein zufällig zwei- oder dreimal über drei Milliarden Basenpaare hinweg vorkommen. Wenn ein Genbearbeitungsprotein eine dieser zufälligen Kopien findet und schneidet, wird dies als Off-Target-Effekt bezeichnet.

Ein einzelner Fehlschnitt in einer einzelnen Zelle ist unwahrscheinlich, Schaden zu verursachen. Das Problem besteht darin, dass wirksame Therapien Millionen von Zellen bearbeiten müssen. Rechnet man das durch und selbst eine winzige Fehlerquote bedeutet, dass ein Patient eine erhebliche Anzahl von Fehlschnitten ansammelt. Wissenschaftler haben Jahre damit verbracht, dieses Risiko gegen null zu minimieren.

Wie nutzten die Forscher AlphaFold?

AlphaFold, entwickelt von Google DeepMind und weit verbreitet anerkannt als Lösung für eines der schwierigsten Vorhersageprobleme der Biologie, funktioniert durch die Modellierung der dreidimensionalen Form, in die sich ein Protein faltet. Die Form bestimmt die Funktion: Wenn Sie genau wissen, wie sich ein Protein kräuselt und biegt, können Sie erkennen, welche Teile die DNA greifen und welche Teile schneiden.

Das Team, dessen Arbeit in Nature erschien, passte AlphaFold an, um sich auf die Regionen von Genbearbeitungsproteinen zu konzentrieren, die am meisten mit Off-Target-Verhalten verbunden sind. Sobald diese Regionen präzise kartiert waren, gestalten die Forscher sie neu und feinabstimmten die Proteinstruktur, um sie wählerischer in Bezug auf die DNA-Sequenzen zu machen, auf die sie einwirken würden. Das Ergebnis waren bearbeitete Proteine, die ihre Fähigkeit behielten, das beabsichtigte Ziel zu treffen, während sie an anderer Stelle weniger Fehlschnitte machten.

Ars Technica hat das Nature-Paper zuerst für ein allgemeines wissenschaftliches Publikum hervorgehoben.

Was bedeutet dies für Patienten?

Noch keine neue Therapie ist bereit für die Klinik. Dies ist grundlegende Forschung, die Art, die verändert, womit Ingenieure arbeiten müssen, bevor jemand eine Behandlung konzipiert. Stellen Sie sich dies vor als eine Aufrüstung des Skalpells vor der Operation.

Der praktische Nutzen, wenn sich der Ansatz in weiteren Tests bewährt, wären Gentherapien mit einer saubereren Sicherheitsbilanz. Patienten, die von der Bearbeitung eines fehlerhaften Gens profitieren könnten, das mit einer Erbkrankheit, einem bestimmten Krebs oder einer Blutgerinnungsstörung verbunden ist, könnten eines Tages mit einer kleineren Chance auf unbeabsichtigte genetische Veränderungen rechnen.

Im Moment geht es darum, dass ein Tool schärfer wird. KI hat hier keine Krankheit geheilt; sie half Wissenschaftlern, ein Problem klar genug zu sehen, um es zu beheben.

Häufig gestellte Fragen

Ist Genbearbeitung heute als medizinische Behandlung verfügbar?

Ja, in begrenzten Fällen. Regulierungsbehörden in den USA und Großbritannien haben die ersten CRISPR-basierten Therapien, eine Art Genbearbeitung, für Erkrankungen wie Sichelzellerkrankung zugelassen. Die Behandlungen sind teuer und selten, aber es gibt sie.

Macht diese Forschung aktuelle Gentherapien sofort sicherer?

Nicht direkt. Die Studie beschreibt eine Methode zum Redesign von Genbearbeitungsproteinen, nicht eine Änderung an einem genehmigten Produkt. Sie weist auf sicherere zukünftige Behandlungen hin, anstatt bereits in Gebrauch befindliche zu aktualisieren.